◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys2.com)(xys10.dxiong.com)◇◇ 　　疫苗是怎么来的 　　·方舟子· 　　人体得了传染病后痊愈，就有可能对这种传染病产生免疫力，在一定时间内 甚至终身不会再得同一种传染病。如果这种免疫力只能持续几年时间，古人就难 以注意到：一个人在几年内不得同一种传染病，可能是预防得好，或是运气好。 但是如果每个得过某种传染病活下来的人终身都不再得这种病，就很容易被古人 注意到。天花就是这样的传染病，而且得过天花活下来的人往往脸部会留下点点 瘢痕，相当于得过天花的广告，就更让人容易注意到，这些人到死都不会再得天 花了。 　　于是就会有人想到，天花是每个人都要得一次也只得一次的，那么还不如人 为让小孩得一次轻微的天花，以后就再也不用担心会得天花了。中国古人最迟在 明朝时就已经想到要这么干了。天花病毒主要是通过飞沫传播，中国古人并不知 道它是传染病，而认为它是天生藏在命门里的“胎毒”由于天气、饮食、惊恐等 种种原因爆发出来了，人为地先把“胎毒”引发出来就好了。要怎么引发呢？要 用天花病人流出的“毒”。天花的特征是会长痘，毒就被认为是在痘里，所以古 人想到了把痘接种给小孩。但是用新鲜的痘浆接种很容易让小孩得了严重的天花 死亡，在长期的摸索中发现如果改用痘痂接种，就会比较安全，采用的方法是把 痘痂磨成粉塞进小孩的鼻腔中。 　　我们现在知道天花当然不是体内“胎毒”所致，而是感染了天花病毒，种痘 实际上是人为让小孩感染少量的天花病毒，得一次较轻微的天花，从而终身对天 花免疫。但仍然有少数人在种痘后会死亡，死亡率大约0.5%-2%，虽然比天花30% 的死亡率低得多，但仍然有致命的风险。所以种痘术虽然在18世纪传到了欧洲， 却没能推广，直到英国医生琴纳发现接种牛痘也能让人对天花免疫，而且没有感 染天花的风险，接种牛痘预防天花才逐渐推广到全世界。 　　牛痘病毒是第一种真正意义上的疫苗，它与天花病毒很相似，既能激发人体 对天花病毒的免疫反应，却又不会让人得病。但是其他的传染病并没有这种天然 的疫苗，只能人工制造。一种制造方法是拿病原体来培养疫苗，在不停地传代之 后，病原体有可能发生变异，毒性减弱，甚至失去了毒性，不会再让人生病，但 是还能让人对该病原体具有免疫力。把这种毒性减弱的毒株筛选出来，就是所谓 减毒疫苗，病毒还是活的，如果被接种者有免疫缺陷，还是有可能生病的。而且 在疫苗生产过程中，病毒有可能继续突变，毒性又变强，被接种者即使免疫功能 正常也可能生病。 　　这是活疫苗不可避免的风险。要避免这种风险，就要把病毒通过加热或加药 剂的方法灭活。灭活疫苗非常安全，不用担心会被病毒感染，但是免疫的效果可 能不如活疫苗，这是因为在对病毒做灭活处理后，病毒的结构遭到破坏，免疫反 应没那么强烈，甚至不产生免疫反应，不一定能起到保护作用了。 　　避免活疫苗风险的另一种办法是人工制造类似病毒的颗粒。一个病毒由几种 蛋白质构成，把编码这些蛋白质的基因放进体外细胞中让细胞生产这些蛋白质， 这些蛋白质能组合形成类似病毒的颗粒，把它们接种到人体就能产生针对该病毒 的免疫反应，但是它们不含有病毒基因组，就没有被病毒感染的危险。 　　免疫反应是由病毒上的抗原引发的，抗原往往是病毒表面上的某种蛋白质。 一种病毒表面有几种蛋白质，其中有的蛋白质是病毒毒性的关键所在，例如冠状 病毒表面的S蛋白是病毒入侵细胞的“钥匙”，如果免疫反应产生的是针对它的 抗体，就能起到阻止病毒入侵的作用，是效果最好的免疫，而针对其他蛋白的抗 体的免疫效果就没那么好。所以制备疫苗的一种办法是，不使用整个病毒，而只 是用某种蛋白质或蛋白质片段来做疫苗。 　　用来做疫苗的蛋白质是通过基因工程的方法在体外用细菌生产的，然后再接 种到人体。但是细菌生产出来的蛋白质构型和人体细胞生成的会有差异，这种差 异有可能影响到免疫的效果。有没有什么办法能在人体细胞内生产抗原蛋白质呢？ 有的。一种办法是用某种对人体无害的病毒（例如腺病毒）作为载体，让它携带 编码抗原蛋白质的基因。把病毒载体接种到人体，它就能够利用人体细胞来生产 抗原蛋白质。 　　但是，如果被接种者以前被作为载体的病毒感染过，对该病毒有免疫力，那 么接种的病毒载体就可能被消灭，没法在人体内诱导生产抗原蛋白质。而且，作 为载体的是活病毒，虽然一般情况下无害，但是对某些人来说仍有致病风险。所 以有一种办法是不用病毒做载体，而用别的载体，例如细菌中有一种环形DNA， 有自我复制的能力，叫质粒，就可以用它作为载体，把编码抗原蛋白质的DNA放 进去。还有一种办法是用编码抗原蛋白质的信使RNA，将它用纳米颗粒包起来， 注射到体内被细胞吸收后，信使RNA利用细胞里的核糖体生产抗原蛋白质。 　　所以，有多种办法可以设计、制备疫苗。但是这只是疫苗研发的第一步，相 对来说比较容易。每当一种新型传染病出现，很快就有人宣布制造出了疫苗，其 实就是这第一步。更难更花时间的是要证明疫苗的有效性和安全性。为此往往先 要做动物实验，给动物接种疫苗，看有没有毒性，是否能抵抗病毒感染。动物实 验的优势是可以对实验动物做解剖看看器官有没有受损害，还可以给动物注射病 毒看动物是不是已成功免疫。这类实验是没法对人做的，医学伦理不允许。 　　但是实验动物毕竟与人有别，动物实验证明安全有效的疫苗并不等于对人体 也是安全有效的。所以接下去还要做人体临床试验。临床试验分三期。第一、二 期分别有几十个、几百个实验对象，目的是要确定多高的疫苗剂量是合适的，看 看疫苗有没有导致严重不良反应，能不能刺激人体产生针对它的抗体。第三期要 找几千个甚至几万个实验对象，把他们随机分成两组，一组注射疫苗，一组注射 生理盐水作为安慰剂，然后让这些人回到生活中去，等着其中有一部分人被病毒 感染，然后比较二组感染人数是否有显著差异，就可以知道疫苗是否起到保护作 用。同时还要追踪观察这些人是否出现不良反应。 　　所以第三期临床试验是很花时间的。一种新疫苗一个研发周期长达一年以上， 大部分时间就是用在了第三期临床试验的招募、跟踪、等待上了。既然第一、二 期并没有发现疫苗会导致严重不良反应，实验对象体内也检测到了针对疫苗的抗 体，能不能就认为疫苗已被证明安全、有效，不用做第三期临床试验呢？这样不 就可以让疫苗尽快上市吗？ 　　但是不做第三期临床是很危险的。有的疫苗导致严重不良反应的概率很低， 例如只有千分之一，那么这种不良反应在只有几十、几百个实验对象的第一、二 期临床试验中就很可能不被发现。而疫苗一旦上市是要给所有的人用的，即使只 有千分之一的不良严重反应也能导致很多人生病、死亡，而这些人本来都是健康 人，不应该让他们冒这个风险。 　　而且，第一、二期临床试验只能证明疫苗产生了抗体，但是，有了抗体并不 等于就对人体能够起到不被病毒感染的作用。有时候，抗体不仅不能预防病毒感 染，反而在被病毒感染后增强了病毒的毒性，对身体造成更大的伤害。要证明疫 苗产生的抗体能真正起到免疫作用，不会导致“抗体依赖的增强”，只有继续做 第三期临床试验。 　　可见，疫苗的研发是急不得的，疫情再紧急，也只能按部就班地一步步证明 疫苗的安全性和有效性。如果只用一个研发周期，花一、两年的时间就成功研发 出了安全有效的疫苗，这是非常幸运的。疫苗的研发通常要多次尝试、花上十年 左右的时间才会成功。甚至也可能一直就不成功。有很多传染病到现在也没能成 功研发出疫苗。 　　2020.9.9. 　　（这是为《科学世界》的专栏写的，印刷前被“领导”下令撤下，专栏也撤 销了。我与《科学世界》20年的缘分至此结束。） (XYS20200922) ◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys2.com)(xys10.dxiong.com)◇◇