◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys3.com)(xys10.dxiong.com)◇◇ 　　三氧化二砷治白血病发明人之争4 　　作者：棒棒医生 　　好了，周末了，太阳出来了，我又独坐书斋里，打开电脑，艰难地敲出三氧 化二砷几个字来。 　　先纠正一下，前三回里有两处细节不准确：李元善没有当过中医科主任；李 张90年文章纳入的是1986.5-1989.5的病例，而不是到1990年。 　　先用中学数学学过的反证法证明一下张亭栋们没有真正认识到癌灵一号对M3 效果最好以及起作用的是三氧化二砷单体。 　　假设他们认识到了，那么，以后来宣传中张亭栋“一生治一病（指M3）”的 执着精神，自1979年到1989年长达十年间，合理的过程应该是：逐渐摆脱化疗， 单用癌灵一号；单用癌灵一号治疗M3;去除癌灵一号中的轻粉（氯化亚汞），单 留三氧化二砷；最终显示出单用癌灵一号（最好三氧化二砷）治疗M3的卓越疗效。 　　从实际结果看，完全没有这样的过程。 　　实际是：张亭栋们始终没有去除轻粉的想法，始终没有脱离化疗（至1989年 5月）。使人大跌眼镜的是，张亭栋们直到1990年还证明了癌灵一号联合化疗 （AOAP方案）治疗各型急非淋白血病（110例）时，效果最好的不是M3,而是慢粒 急变和M6；M5、M1和M3差不多；仅比M2、M4强。 　　所以，张亭栋们并没有认识到三氧化二砷治疗M3的独特疗效。 　　证毕。 　　这里再交代一下AOAP方案，因为很多非血液专业的读者没看懂。 　　急性白血病简单可分为急性淋巴细胞白血病（急淋）和急性非淋巴细胞白血 病（急非淋）。 　　急淋的化疗基本方案是VP方案：长春新碱2毫克，每周第一天静注；强的松 片每平方米体表面积60毫克，每天口服。循环3-4周。VP方案加上柔红霉素，就 是VDP方案；再加上门冬酰胺酶，就是VDLP方案；也可以继续加阿糖胞苷、环磷 酰胺等。 　　而急非淋（M3是其中一种）的基本方案是DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）。 　　AOAP方案的组成：癌灵一号20毫克第1-7天静注、长春新碱2毫克每周第1天 静注、地塞米松7.5毫克每天3次（相当于强的松150毫克）静注，阿糖胞苷100毫 克第2-7天静注。这个方案显然是癌灵一号和急淋基本方案（VP）的结合，但张 亭栋和李元善们以之治疗急非淋，难怪他们不仅没有区别M3，也没有得到比单纯 化疗（DA方案为代表）更好的效果。 　　下面，我们先压制一下好奇心，回头捋一捋癌灵一号这个药物本身的发明过 程。 　　关于这个药物的发明和改良，有很多的版本。 　　一个是2019年张亭栋获得“吴阶平医学奖”时的一篇报道，是最新证据。 　　根据这篇报道（细节描述栩栩如生，活灵活现），三氧化二砷注射剂从一开 始几乎就是张亭栋一人的功劳。70年代初，他受卫生厅指派，率一个5人小组去 大庆林甸县民主公社卫生院去调查民间偏方治疗癌症的传闻。他把一个病人带回 哈医大，证实了传闻。同时把偏方（含砒霜、轻粉、蟾酥）带回，在中医科进行 病人实验。实验分三组，分别注射砒霜+轻粉+蟾酥、砒霜+轻粉、砒霜+蟾酥。最 后他认识到只要砒霜就行了，“在同事（未注明是韩太云）的帮助下”，张亭栋 从砒霜提纯出亚砷酸注射液，于是，“这药成了”。 　　根据这个版本，我们注意到，一开始做实验的时候，就直接用的是注射剂， 而且把包括蟾酥的三种成分都注射进人体了。他从卫生院带回来的偏方就是注射 剂吗？如果是的，那岂不是卫生院已经发明了含砒霜的注射剂？这个卫生院太牛 了，那时候已经能自制注射剂了，我们三甲医院到目前还没有自制注射剂的资格 和能力。 　　如果带回来的不是注射剂，而只是三种成分的口服或栓剂之类，张亭栋们是 如何把它们变成注射剂的？这个过程我们不知道。而没有做动物实验的情况下， 直接就拿病人当小白鼠注射砒霜等大毒的药物，胆子也真够肥的，可谓古今无类 之雄胆。 　　这个版本应该来源于张亭栋本人，或者记者的想当然。 　　第二个版本是2015年获得求是“杰出科学家奖”接受求是科技基金会视频采 访时，张亭栋自己说的。说法和上面的版本差不多，时间是1972年，张亭栋受派 去林甸卫生院调查，带回偏方后做实验，这回分的是两个组（不是三个组），实 验完就排除了轻粉和蟾酥，只留了砒霜（三氧化二砷）。要做成注射剂也是张亭 栋的想法，没别人什么事。 　　第三个版本是2011年获得葛兰素史克生命科学杰出成就奖时的访谈。张亭栋 说，“一辈子能治好一种病就值了”，这话听着挺感人的。又说业内医生称他为 “古今中外第一针”，说来惭愧，对医学史颇感兴趣的我还从未听过这称呼。根 据这篇采访的说法，1971年3月，林甸卫生院就已经开始用713注射液了，是一位 药师（应该就是指韩太云）帮民间中医改造的。但是，由于副作用太大，别的医 生不愿意继续研究，而张亭栋决定顶住压力，试用于白血病。他带回713，在韩 太云的帮助下改造成西药剂型的注射剂（之前的难道是中药剂型的注射剂？）， 然后，他开展了缜密细致的动物实验。最后，于1973年成功，开始用去掉了轻粉 和蟾酥的单纯三氧化二砷治疗白血病。 　　这个版本实在太荒谬，属于睁眼说瞎话。不要说卫生院不可能自制注射剂， 1973年张亭栋自己的论文里也还用的是三氧化二砷与轻粉混合的癌灵一号，单纯 的三氧化二砷要到八十年代末至九十年代初才有。 　　第四个版本是饶毅采信的。他和医史学家张大庆等合作的文章中指出，癌灵 或713注射液是韩太云研制的，但因毒性太大一度被弃用。1972年后，张亭栋等 开始检测癌灵不同组分的作用，发现了轻粉和蟾酥的毒副作用。 　　这个版本比前面三个可信得多。但是，72年后检测癌灵组分的说法显然不靠 谱。因为1973年张亭栋等的文章中列出了癌灵的成分，它本来就不包括蟾酥，却 仍然有轻粉。原始的癌灵注射液里已经没有蟾酥，不需要检测；但检测出无效有 毒，为什么还要保留微量的轻粉呢？从制药工艺看，轻粉是单独加进去的，完全 可以不加嘛。 　　第五个哈医大血液科张鹏教授的。他说的是1971年3月药剂师韩太云根据民 间偏方研制成功癌灵一号注射液，且是直接用的化学制剂三氧化二砷和氯化汞混 合而成的，而不是从砒霜（红矾）和轻粉提取的。 　　这个版本里，药物的发明没张亭栋什么事儿，他只是应用者，还不是最早的。 　　还有第六个版本，那就是韩太云药师的儿子韩洪泽先生以及原药剂科韩太云 同事提供的信息，我总结如下： 　　早在1969年，韩太云就参加了下乡巡回医疗。和他同去的外科赵廷忠教授意 外遇到一个之前被他判为晚期的食道癌患者尚存活，了解到他用了一种民间偏方， 含红矾（砒霜）、轻粉和蟾酥，是一种外用药，卫生院中医还以之治疗淋巴结核 以及皮肤病、其他癌症。 　　韩太云对此偏方很感兴趣，但不久他就因为是朝鲜族，被调回哈尔滨强制参 加一个学习班。没多久，又放了出来。按安排，应该继续下放农村，但韩太云没 去，留在哈尔滨，没班上，没工资，也没人管，叫做“三无”人员。当时（1970 年），正处文革大乱时，没人管业务，更没人研究业务。韩太云闲着没事，自己 想做点事，就到制剂室做那个偏方的拆方提纯等实验；同时，找动物室同事帮忙。 动物室也早就没人管，只有几只老鼠，管的人整天到植物园种花玩草去了。但他 还是很帮忙，为韩太云提供了方便。就这样，韩太云以三无人员的身份，做了大 量药学毒理和拆方提纯实验，于1971年3月，研制成功“癌灵注射液（或713注射 液）”。之所以如此取名，是因为当时把它当广谱抗癌药，绝不是针对白血病的。 　　这个时候的张亭栋还在五七干校下放，根本不可能参与偏方改造注射剂中来。 他也不可能思考怎样治疗白血病，怎样去掉无效的成分，怎样做分组动物实验。 　　癌灵一号一开始的成分就是以三氧化二砷为主加上微量的轻粉，并没有蟾酥。 因为韩太云和哈医大几个著名的卫生学家、流行病学家以及药学人员私下讨论过 这三种成分。他们对砷剂和汞剂都比较熟悉，但当时对蟾酥都一无所知。况且， 蟾酥不溶于水，只溶于甲醇乙醇，无法一起制成注射剂。（所以，张亭栋是无法 把蟾酥注射进人体的进行分组实验的。） 　　这是一个医院院内自制剂，只做了动物实验，没有做临床试验，做成后就直 接用之于临床了，以当时的条件是可以理解的。最早用的是实体瘤。普内科血液 组在院领导的压力下于1972年开始用之于白血病，但是，当时的主任关继仁对其 并不看好。他早于1958年就用过了Fowler氏液（亚砷酸）治疗慢粒白，效果并不 好，所以他让年轻医生王守仁去用。积累到1973年就发表了第一篇文章，文章中 的临床工作是王守仁做的，药剂部分是韩太云的，最后署名是张亭栋、张鹏飞、 王守仁、韩太云。因为张亭栋1972年10月后从下放地回到了哈医大一院，任中医 组行政副主任。当然，这篇文章并没有证明什么，疗效很差，远远比不上化疗， 只不过，它是中国发表的第一篇癌灵一号（三氧化二砷+氯化亚汞）治疗慢粒白 的尝试，类似的尝试国外早在1930年代就完成了，而且质量要高得多。 　　以上六个版本，都是口述，均没有当时的实物证据或原始文献。韩太云做的 实验记录据说本来是有的，但后来就不见了，再也找不回来。 　　1996年，因为要申报专利。原黑龙江肿瘤防治研究办公室主任吴景周写了一 个书面证词。假如他写的完全是真实的话，这份证词证明了：1、张亭栋确实去 林甸卫生院调查过，时间是1972年秋（一开始写的是“夏”，改为“秋”），张 亭栋10月才回来，一回来就派去卫生院调查了。2、1971年3月，是卫生院发明的 癌灵一号注射液，并已经应用有效。 　　这么说，发明癌灵注射液的不是韩太云，不是张亭栋，而是大庆林甸县民主 公社卫生院啊！难道不是吗？ 　　这份证词为了证明张亭栋确实下乡调查过，不惜把癌灵注射液说成是卫生院 发明的，真的很令人无语。 　　六个版本，均无实据。但是，从情理、事理以及逻辑来判断，我个人的观点 如下： 　　最后一个版本最接近事实。民间偏方，经过韩太云做毒理实验、动物实验、 拆方提纯实验，做成去掉蟾酥，只留微量轻粉，以三氧化二砷为主要成分的癌灵 注射液，因为研制成功在1971年3月，又名713注射液。做成后用于各种实体瘤， 1972年试用于白血病。 　　张鹏的版本接近事实，有一点存疑：癌灵一号一开始不是直接用的化学试剂， 而是从红矾提取的三氧化二砷，以及直接用轻粉。顺便提一下，红矾提取技术是 韩太云掌握的技术，药剂科工作人员包括韩自己，可能因为长期无保护接触砷、 汞和提取剂中的苯等有毒物质，多人四五十岁就英年早逝。从这个意义上来说， 为了这个药，哈医大一院药剂人员付出过生命的代价！何忍把他们的原始发明据 为己有？ 　　饶毅的版本关于张亭栋检测癌灵组分，确认蟾酥和轻粉毒副作用以及无疗效 的部分是不可信的，没有依据。临床医生，重点在临床观察，他如何确定哪个成 分的作用呢？更不要说中医的身份，压根就不会去思考提纯有效成分这种事。 　　张本人接受采访所说的三个版本，各不一样，其不可信处主要有：1、时间 不对，他是1972年秋才去林甸调查的，但药物名叫713，摆明1971年3月就有了。 2、只好说卫生院自己做的713注射液（在某药师帮助下），但卫生院不可能有自 制注射剂的硬件条件，就算现在，全中国也不可能有哪家卫生院具备。3、他做 的各种分组检测成分的实验没有任何证据，注射剂去汞也不是70年代的事。 　　好了，有一点清晰了，癌灵一号总算问世了，发明人是韩太云药师，不是其 他任何人。癌灵一号是混合物，三氧化二砷加痕量氯化亚汞。它的适应症是各种 癌症，不单是白血病。 　　那么，是什么时候开始真的去掉汞（即轻粉）呢？这一步真的很重要！ 　　从张亭栋接受媒体采访中看，他早在70年代初带回民间偏方进行各种拆方实 验动物实验临床试验，就知道了汞是无效且有毒副作用的。但文章无法印证这个 说法。 　　从发表的文章看，确实，1979年张亭栋和荣福祥的文章中确实有一句：“癌 灵一号之有效成分是三氧化二砷”。但仔细看完文章，也不知道这句话何所据而 云然？也许只是看含量大小而随意猜测的。因为氯化亚汞只有微量嘛，当然不是 有效成分了。 　　既然你都知道了汞无效，还有毒副作用，干嘛不干脆去掉呢？ 　　癌灵的制备方法是：现将1000毫升水加热至沸，再加入1克亚砷酸；继续加 热30分钟，待亚砷酸全部溶解后，加入轻粉0.01克。后面还有一些步骤。可见， 去除轻粉再容易不过，不加就是了。之所以仍然要加入轻粉，显然当时还是认为 它是重要的，不能省略的。 　　从以后的文章看，1984年张亭栋发表了一篇临床分析和实验研究的文章，清 清楚楚，轻粉就像山一样，还在那里。 　　关于去汞，也有几种说法。 　　一种是张鹏的说法。他的团队于1992年1月开始癌灵一号治疗M3的研究，他 这时候开始认真思考氯化亚汞的问题。虽然他猜测三氧化二砷可以单独起效，但 不能肯定氯化亚汞就无效。这种考虑是合乎情理的，本来嘛，你没有做任何实验 研究，凭什么说氯化亚汞不起作用？拍脑袋吗？ 　　张鹏说，他联系药剂科，询问有关癌灵1号的问题时，得到一个信息，氯化 亚汞因脱销而断货。于是，他下决心干脆单独使用三氧化二砷治疗M3。 　　按这个说法，1992年才去掉汞，功臣是血液科张鹏教授。 　　但有另一种说法，中医科胡晓晨教授于1991年主持工作后，开始恢复单独使 用癌灵一号（而不是联合化疗）治疗白血病，取得系列成果。比如，确定28天的 疗程，用静脉点滴代替肌肉注射的最佳用法，以及防治DIC的各种经验等。同时， 90年代前就注意到了癌灵使皮肤变黑等副作用，推测是汞导致的，因此建议韩太 云药师去掉汞。所以在韩太云去世（1988年）前，癌灵注射液实际上已经去汞了。 胡晓晨还保留有1991年的癌灵注射液实物，在现哈医大领导向他了解情况时拿了 出来，做了检测，果然只含有三氧化二砷。但这种说法没有检测报告的证明，也 只能存疑。 　　另外，在韩鸿德诉张亭栋专利侵权的官司中，有原药剂科主任张佐的证词。 根据这份证词，1989年-1990年初，癌灵一号就去掉了轻粉，主要工作是韩太云 试验完成的。这份证词和胡晓晨的注射剂实物检测结果形成证据链，可能更为可 信。 　　所以说，去汞这个重大的改进可能是在1989-1990初完成的，主要工作是韩 太云生前做的。 　　至于去汞的理由，最大的可能并不是临床观察到了汞的毒副作用（因为无法 判断），而是制剂本身的理化性质决定的。因为轻粉极难于溶解于水中，容易沉 淀，导致产品质量问题。所以一开始就只有微量，后来觉得这个微量是不是可以 干脆去掉，就去掉了。 　　去掉汞以后的新药，没有取个新名儿，它还是叫癌灵一号，这可能导致后人 的误解。 　　由于历史的原因，当时发明药物和临床之间的关系不象今天那么紧密，是可 以花开两朵，各表一枝的。 　　癌灵（三氧化二砷）注射剂这个药物是韩太云发明的，支撑他的是临床前的 毒理实验、拆方提纯实验、动物实验、工艺改进等。可惜，实验原始记录都丢失 或被丢失了。尽管如此，也有很多佐证证明之。 　　如果没有韩太云的发明，就没有后面的一切。他的作用也像山一样，就在那 里，是遮不住，挪不动，抹不掉的。 　　至于，发明三氧化二砷治疗APL的疗法，这却不是一人一日之功。在前期， 主要是中医科的诸位医生，包括胡晓晨、孙鸿德等，他们在单用癌灵一号（不和 化疗联合），用法用量疗程，注意到对APL的特殊效果等方面有最早的贡献。没 有他们，同样也没有后面的一切。 　　张亭栋署名发表的文章虽多虽早，但他始终和化疗混用，也没有用数据说明 对APL有特殊疗效，加上有些文章刻意隐瞒化疗事实，编造数据，我认为贡献不 及其他人。但他作为中医科的主任，有领导作用，毕竟功劳也不可能抹杀。 　　但真正使这项发明走向全国，走向世界，还有很多重要的工作。 　　且听下回分解，如果运气持续这么好的话。 (XYS20201212) ◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys3.com)(xys10.dxiong.com)◇◇