◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys2.com)(xys10.dxiong.com)◇◇   追问阿尔兹海默病新药真相:惊天突破还是欺世盗名?   作者:孙滔   阿尔兹海默病新药“九期一”正在刷屏中。“22年坚持”“填补全球17年空 白”,这些宣传语甚是夺人眼球。   媒体一致赞誉的背后,也不乏质疑的社交媒体舆论。国家药监局为何是“有 条件”批准?这款研发周期长达22年的药物为何还被国家药监局要求“上市后继 续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究”?以及这款“填补全球17 年空白”的重磅药物,为何不优先选择去美国FDA申请批准,寻求全球上市呢?   一款糖类药物   目前全球用于阿尔兹海默病临床治疗的药物只有5款,但临床获益不突出。 全球各大制药公司在近些年投入巨资研发新药却颗粒无收。   “九期一”(甘露特钠,代号GV-971)是以海洋褐藻提取物为原料制备获得 的低分子酸性寡糖化合物,是耿美玉团队基于内源性糖链参与AD病程进展关键分 子β淀粉样蛋白聚集和神经毒性的“独特认识”,从海藻多糖降解产物中发现的 寡糖药物。   GV-971主要发明人是中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉,由中国海洋 大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发。没错,后者就是那个众 多媒体揭批过的夸大宣传保健品疗效的绿谷制药。   据新华社报道,为期36周的3期临床研究结果表明,“九期一”可明显改善 轻、中度阿尔茨海默症患者认知功能障碍。与安慰剂组相比,主要疗效指标认知 功能改善显著,认知功能量表评分改善2.54分(p < 0.0001)。   耿美玉介绍,临床前作用机制表明,“九期一”通过重塑肠道菌群平衡,抑 制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白 沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。   22年磨一剑?   据绿谷制药官网信息,1997年,耿美玉通过药物筛选发现有效物质,2007年 12月,在国内开展临床1期,到2014年与艾昆纬合作开展临床3期研究,2018年7 月完成临床3期。同年10月25日,在巴塞罗那举行的第11届国际阿尔茨海默病临 床试验大会上,耿美玉首次在全球披露GV-971临床3期数据。   在PubMed数据库搜索“GV-971 ”,只找到耿美玉等人在2019年《细胞研究》 (Cell Research)发表的一篇论文。论文称,在AD发病过程中,肠道菌群紊乱 可诱发脑内神经炎症,导致AD认知障碍,而GV-971能通过调节肠道菌群发挥其治 疗AD的作用。   这也印证了媒体报道所提及的,“今年9月以前,在22年的漫长探索中,耿 美玉没有发过一篇相关论文”,然而这恰恰引来业内质疑:作为一名中国顶级研 究所的研究员,到其研发的新药上市,居然只有一篇研究论文发表,且是小鼠模 型的实验研究发表?   相关的疑问还在于,这么一个长达22年的研究,到今天也只得到了国家药监 局“有条件”的批准,还要继续“上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安 全性有效性研究”,那么这个“长期安全性和有效性的研究”还要持续多少年呢?   原北京协和医学院教授、目前专注研发抗癌新药的王晨光博士认为,药品监 管机构“有条件”批准并非个案,欧洲和加拿大近年来开始实施,有条件上市许 可和美国FDA的加速批准类似,大都是针对前期研究并不充分、临床试验中有突 破性进展,并且是临床急需药物,比如某些癌症或罕见病,最可能获得加速或有 条件批准。“但这一点确实也被一些制药机构试图从这个角度来钻空子。”   具体到GV-971而言,在做了22年研发之后,现在才拿到一个“有条件”批准, 这就不能不让人产生疑惑。现在的制药行业并非是以前“酒香不怕巷子深”的传 统思维,而是希望提前宣传,一般而言,2期只要见到有点疗效就会到学术会议 上宣传其成果。GV-971团队到今天上市了仍然没有公开临床数据,这是很罕见的。   王晨光说,按常理讲,GV-971是世界级的成果,能引发全世界的关注甚至轰 动,而这样的成果却只在国内热炒,是很奇怪的事。要知道,美国生物技术公司 百健(Biogen)和日本制药公司卫材(Eisai)在几经波折后,仅仅宣称将计划 在 2020 年初向 FDA 递交AD药物 aducanumab 上市申请(BLA)就能引起市场的 极大关注,股价飞涨。   脑-肠轴机制疑惑   据称,GV-971可以通过重塑肠道菌群平衡,降低肠道菌群代谢产物特别是苯 丙氨酸和异亮氨酸的产生,降低外周与中枢炎症,减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷 酸化,从而改善认知功能障碍。并且耿美玉团队还发现GV-971能直接透过血脑屏 障,通过多位点、多片段、多状态地捕获Aβ,抑制Aβ纤丝的形成,并使已形成 的纤丝解聚为无毒单体。   一位制药业资深人士认为,肠道菌群的重要性是最近3、4年才认识到的,把 一个20年前就开发的药物与此联系,有凑热度之嫌。FDA批准原则上不需要有清 楚的机制,但有机制会让审批者更有信心,所以不知道厂家是否在“制造机制”。   王晨光的看法是,对于肠道菌群的重要性,现在除了一些肠道疾病,比如肠 易激综合征得到了一些证实之外,在其他的疾病都没有得到证实,还只是一种假 说。所以在基于假设的基础上去研究成药机制,这是站不住脚的,它必须是一种 有系统的循证医学的研究,需要一个验证的过程。   准确而言,今年9月以前,耿美玉没有发过一篇GV-971相关的国际论文。耿 美玉早期在中文期刊或会议上对于GV-971的作用机制解读并非有关肠道菌群。在 2007年第十届全国生化与分子药理学术会议上发表《候选海洋寡糖类药物971抗 老年性痴呆的作用及其机制》称,GV-971是通过与 Aβ分子上的 位点结合,阻 止 Aβ分子的β折叠,进而抑制 Aβ纤丝形成,最终改善记忆功能障碍。   在2010年中国海洋大学吴彦霖(导师为耿美玉)的博士论文《抗老年痴呆药 物971靶向保护线粒体的功能作用及机制研究》中,更是将GV-971作用机制指向 靶向线粒体功能保护来抗AD。   即使到2017年5月份,耿美玉在《中国药理学与毒理学杂志》上发表《 新型 抗阿尔茨海默病药物甘露寡糖二酸》仍然将GV-971的作用机制解释为GV-971能够 与Aβ多位点结合,而此时临床3期正在进行中,并未提及肠道菌群一说。   那么问题是,这项自2014年开展、2018年7月完成的临床3期研究是如何得出 结论“九期一通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增 多,……从而改善认知功能障碍”的?目前能找到的只有2019年9月的《细胞研 究》论文,且这项研究系转基因小鼠的实验,并非以人体临床试验为主题。   临床试验主导者自相矛盾   据报道,九期一3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨 表示:“我从事老年痴呆研究50年,参与了多个药物的国际多中心研究,始终没 有找到对阿尔茨海默病令人满意的治疗药物,九期一36周的临床试验结果令人振 奋,终于让我们看到了希望和曙光,为全球患者和家属感到由衷的高兴。”   然而在今年9月20日《经济观察报》的报道《专访北京协和医院张振馨:阿 尔茨海默病的甄别、照护和突破》中,张振馨对GV-971的评价并非完全乐观。这 些看法与最近几天的媒体报道并不一致。   比如依据耿美玉的说法,GV-971主要是明显改善了轻、中度阿尔茨海默病患 者认知功能障碍,这就与张振馨的“3期实验适用于晚期的病人更多”“但对于 早期病人而言,效果有限”“早期病人对使用的测评工具不是特别敏感,不太容 易观察到具体效果,需要进一步优化方案,做进一步的研究”等说法相悖。   另外,耿美玉多次提及“GV-971能直接透过血脑屏障”,然而张振馨的说法 则是“GV-971下一步的实验是通过多中心临床标注看药物是否进脑”“GV-971还 未对外公布这方面的人体数据,但动物实验显示大概30%进脑,但是动物跟人是 不一样的”。问题来了,GV-971到底能不能直接透过血脑屏障呢?如果不能,其 又如何捕获Aβ、抑制Aβ聚集体的形成? (XYS20191107) ◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys2.com)(xys10.dxiong.com)◇◇