◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys.com)(xys10.dxiong.com)◇◇   陈小平的疟疾疗法,是被夸大的癌症救星?   来源:财经杂志   《财经》记者 贺涛   2019年2月14日凌晨,一则招募晚期癌症患者参加临床试验的帖子,突破了 10万+的浏览量。   Alexa网站流量数据显示,刊登这则信息的广州中科蓝华生物科技有限公司 (下称“中科蓝华”)网站,在2月10日之前,日均浏览量趋近于零。短时间内 的巨大流量,源于中科蓝华创始人陈小平的一场公开演讲,他介绍了利用疟原虫 成功治疗晚期癌症患者的研究工作。   陈小平的另一重身份是中科院广州生物医药与健康研究院研究员,他在演讲 中称,在此前的临床试验中,10名患者中有5人治疗效果明显,其中两人可能被 治愈。   这项研究通过让癌症晚期患者感染疟原虫,来治疗癌症。   在演说中,陈小平通俗地讲解了疟原虫免疫疗法治疗癌症的原理:癌细胞分 泌一系列信号,让人类的免疫系统睡眠不工作;而疟原虫感染,恰好唤醒了免疫 系统。   在陈小平的叙述中,临床研究结果比较乐观,现在有30多例患者接受了治疗, 最初的10例患者已经观察了1年,观察到5例是有效的,其中有2例可能已经被治 好了。   对于“可能已经被治好”的表述,浙江大学生命科学院教授王立铭不以为然。 他发微博质疑,在临床实践中,一般只有症状完全缓解、并持续五年的病例,才 能成为临床治愈。在癌症治疗中,“治好”这两个字是无论如何不能随便使用的。   该项目的合作方、著名呼吸病学专家钟南山院士对该临床试验的评价较为谨 慎。他在接受央视采访时称,目前该项研究仍有很多未知数,尚没有充分的证据 和足够数量的案例证实该方法有效,个别案例不足以说明问题。“现在看起来有 一些苗头,但是下结论太早了”。   演讲视频发布至今已逾半月,但该消息仍在网络刷屏,其中不乏“晚期癌症 患者有救了” “治愈癌症”等表述,因而引发一些业内专家对该项研究的分析 和质疑。   被夸大的早期研究   如果用严格的学术规范审视,首先问题在于,陈小平向公众宣讲的临床试验 进展,目前尚未以论文形式发表在学术期刊上。   “没有论文,没有新闻”,这是主流学术界基本遵循的原则。值得公众关注 的科学新闻,应该首先在主流学术期刊上以论文形式发表,然后才会向公众传播。   这是因为,论文在学术期刊上刊登前,要经过同行评议,获得同行的认可。 经此关口,可以刷掉很多有缺陷甚至涉嫌造假的科研成果。   试验的人数太少,观察的时间太短,试验设计也不合理,没有设对照组,当 然更不会有随机分组,这也是被质疑的一个重要问题。科普作家方舟子认为,如 果陈小平的试验结果可信的话,这样的人体临床试验结果很难拿到比较正规的学 术期刊上发表。   “中国科学家就是根据这样的临床试验无数次宣布过治愈晚期癌症了,用的 灵丹妙药通常是中药,大家都听得麻木了,这回换成疟原虫,才引起了轰动。” 方舟子撰文称。   事实上,早在一年多前,疟原虫免疫疗法曾在媒体上有一波儿曝光。2017年 10月19日,中科蓝华承办的国际学术会议“2017疟疾与癌症跨界交流会”上,宣 布利用疟原虫免疫疗法治疗癌症取得了初步的临床疗效;且中科蓝华宣布与上海 思科瑞新签署战略合作协议,后者为中科蓝华注资数千万元。公司当时即对外透 露,中科蓝华与钟南山院士团队合作,开展疟原虫免疫疗法治疗晚期肺癌的临床 试验。   中科蓝华的网站,收录了此次会议之后的媒体报道,其中标题已有“癌症治 疗实现重大突破”的表述。   “天眼查”显示,中科蓝华成立于2013年1月,注册资本1900万元,最大股 东及实际控制人为柯宗贵,柯宗贵也是蓝盾信息安全技术股份有限公司(下称 “蓝盾股份”,300297.SZ)的最大股东。   中科蓝华长期目标,是开发癌症治疗的新方法、新型疫苗和药物,并进行相 关的临床研究,以期改善癌症患者的生活质量并延长其寿命,并致力于攻克癌症 治疗的世界难题,最终实现癌症治愈的远大目标。   柯宗贵曾透露,中科蓝华还要在肺、肝等领域继续做工作,准备去纳斯达克 上市。   目前,中科蓝华拥有3家全资子公司:广州蓝锦生物科技有限公司,主要经 营癌症的疟原虫免疫疗法,并将成为临床研究的CRO公司;广州蓝亮医药科技有 限公司,主要从事新型抗疟药的研发;广州蓝耀医药科技有限公司,主要从事癌 症免疫治疗的宣传教育与推广。   陈小平在这三家子公司中均担任“经理”职务。   对于初创公司来说,媒体的高光往往能带来融资、商业合作方面的便利。不 知这是否陈小平打破学术原则的初衷。但确有部分质疑者持此观点。   冒进的试验?   陈小平的疟原虫免疫疗法临床试验,是合法合规的。从公开材料看,有伦理 批件,在正规医院进行,临床试验有备案。但在科学性层面,存在较大瑕疵。   陈小平公开的临床研究是,通过疟原虫感染激活了人体免疫系统,引发患者 全身性的免疫反应,从而对癌细胞产生了一定的杀伤效果。   试验中所使用的疟原虫叫间日疟原虫,是一种相对良性的疟原虫。同时,还 会使用青蒿素把疟原虫血症控制在安全的范围内。陈小平认为,这种人为的感染 是安全的。   自然条件下,携带疟原虫的按蚊通过叮咬人而传播。疟原虫在人体的红细胞 中生长、增殖,直到红细胞被胀破。没有足够的红细胞携带氧气,即使是最良性 菌株的患者也可能患上严重的贫血,并死于肾衰竭,或41度高烧所致的惊厥。   钟南山提到,感染疟原虫会导致病患出现周期性发烧等各类症状,目前仍然 存在很多问题。“发烧太高需要控制,另外,感染疟原虫之后,病人要被特别防 护,防止蚊虫叮了病人之后传染疟疾”。   疟原虫免疫疗法,既杀伤肿瘤细胞,也会伤及正常细胞。因为免疫细胞不针 对特定目标,而是对所有入侵者进行无辨识、无差别的攻击。   这一点,在陈小平团队相关临床研究的伦理审查报告中得到印证,该报告由 中国注册临床试验伦理审查委员出具。肿瘤学专家王晨光对《财经》记者分析, 当前火热的免疫治疗,核心都在于活化身体内的T细胞获得攻击肿瘤的特异能力。 这好比“疟疾能激活免疫系统,同样鸡血也能,不能提供疟疾产生的免疫活性对 肿瘤具有特异性,效果和打鸡血无异,安全性可能还不如鸡血”。   疟原虫免疫疗法生物学机制还不十分清晰。陈小平团队分别在2011年和2017 年,发表两篇相关的动物实验的研究论文。   在2011年的论文中,陈小平团队发现,如果给小鼠接种癌细胞的同时,也注 射一些携带疟原虫的红细胞,那么肿瘤的生长会受到明显的抑制。他们也分析了 几个免疫学指标,发现这些小鼠体内的天然免疫和获得性免疫系统都被激活,因 此推测免疫系统的激活杀伤了癌细胞。   在浙江大学生命科学院教授王立铭看来,这一现象本身很正常。一种高毒性 病原体的入侵,理所当然地会激活动物身体的免疫系统;而免疫系统也确确实实 能够杀伤癌细胞。   问题是,实验设计存在几点缺陷:如并没有比较疟原虫感染的抗癌效果,是 不是就比简单的发一场高烧更好;没有比较各种毒性不同的疟原虫,是不是同样 有效;没有研究更多的肺癌动物模型、更没有测试其他的癌症模型。   王立铭认为,在这些机制问题得到严肃探究之前,轻率地开展人体实验不是 一个合理的选择。   而且,有已获发表的反向证据证实,疟原虫感染增加患肿瘤的风险。   2015年8月,美国洛克菲勒大学的研究团队在顶级学术期刊《细胞》发表论 文,揭示疟疾和伯基特淋巴瘤之间的联系。伯基特淋巴瘤是一种常见的儿童期癌 症,其在赤道非洲地区的发病率是平均水平的近10倍,同时疟疾也是这里的地方 性疾病。研究人员在小鼠中证实,在长期对抗恶性疟原虫的过程中,B细胞DNA变 得容易发生致癌突变。   疟疾疗法往事   在那场让他爆得大名的演讲中,陈小平谈到这项临床研究的缘起,是他在读 研究生期间,发现全球疟疾发病率与肿瘤总体死亡率成反变消长关系,疟疾高发 的地区癌症死亡率比较低。当时,他就闪过一个念头:疟疾或许可以对抗肿瘤。   这听上去,像是陈小平灵机一动,想出了通过感染疟原虫来治疗癌症的原创 研究。其实,早在1981年,就有美国科学家提出疟疾疗法的思路。   亨利·海姆利希(Henry J. Heimlich)是疟疾疗法最有力的推动者,他以 海姆利希窒息抢救手法而闻名,被誉为“世界上挽救生命最多的人”。   尽管专业背景是外科医生,缺少内科领域的专业知识,但海姆利希长期以来 一直认为,疟疾发烧可用于治疗梅毒、艾滋病(HIV)、莱姆病和癌症。   他的第一个目标锁定了癌症。1987年,海姆利希说服墨西哥国家癌症研究所 的医生,开始用疟疾疗法治疗5名患者。结果并不乐观:第一次接种后不到一年, 就有4名患者死亡。这个项目被放弃了,没有后续研究。   但海姆利希对疟疾疗法依然执着。海姆利希曾在好莱坞举办筹款活动,从电 影明星和经纪人手中筹集了数万美元,用于开展疟疾疗法治疗艾滋病的研究。   这下美国疾控中心看不下去了。在1993年,针对海姆利希鼓励使用疟疾治疗 莱姆病和艾滋病,美国疾控中心发布了一份备忘录,指出这种做法不合理。备忘 录引用的研究显示,在扎伊尔的艾滋病受害者没有得到疟原虫的保护,相反,感 染疟疾可能还会让艾滋病病情加重。   心有不甘的海姆利希把目光转向了遥远的中国,于是就有了今天的故事。   在1993年-1996年之间,海姆利希和广州市卫生防疫站合作,先后给8位HIV 病毒携带者接种了间日疟原虫,并追踪测试他们之后两年里细胞CD4的水平,这 项研究的主持者就是陈小平。   临床试验的结果发表了几篇文章,陈小平是第一作者。也就是说,陈小平25 年前就开始了疟疾治疗艾滋病的临床试验。   后来,参与该项研究的多位美国研究人员受到美国监管机构的调查。加利福 尼亚大学洛杉矶分校正在研究,其两名研究人员是否在中国帮助实验艾滋病,为 了杀死艾滋病病毒,故意向患者注射疟疾。   美国疾控中心反对疟疾疗法,一些医学专家严厉批评他在中国进行人体试验, 因为这种试验在美国得到批准是不可想象的。   而且,陈小平目前开展的疟原虫免疫疗法治疗晚期肿瘤,并不是国内最早的 临床试验。《财经》记者检索发现,陈小平早在1999年,就与海姆利希合作,在 国内期刊《浙江肿瘤》上发表了疟疾疗法治疗晚期肿瘤的初步报告。该试验共选 择7例晚期肿瘤患者作治疗观察对象,其中乳腺癌1例,小细胞肺癌1例,肺腺癌1 例,鼻咽癌1例,胰头癌1例、卡波氏肉瘤1例,直肠癌1例。诱发人工间日疟疾, 疗程为10-17次疟疾阵发。结果乳腺癌和卡波氏肉瘤共2例获部分缓解。   只是当时的研究叫做疟疾疗法,现在换上了更为时髦的免疫疗法名头。截止 发稿,陈小平未回应《财经》记者的采访。   科学需要宽松的环境,但是科学实验必须有严谨的态度。这项研究未来走向 如何,是一个学术问题,但将未经严格论证的成果发布,并任由舆论夸大,则需 要各方警惕。 (XYS20190217) ◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys.com)(xys10.dxiong.com)◇◇