◇◇新语丝(www.xys.org)(xys8.dxiong.com)(xys.ebookdiy.com)◇◇ 　　土摩托看世界：国产药的质量差在哪里？ 　　作者：袁越 《三联生活周刊》 　　上期我讲了进口新药为什么那么慢，这期我再讲讲国产药的质量为什么这么 差。同样，我曾经在三联杂志上写过长篇报道谈这个事情，这次我尝试用一篇微 信短文把这件事说清楚。 　　关于国产药的质量，我听到过几个好玩的说法，都来自医生。一个说，心血 管方面的药，夏天可以吃国产的，冬天病人的危险系数比较高，一定要吃进口药。 还有一个说，刚开始生病的时候吃进口药，等到病情稳定了可以换成国产药。又 有一个医生说，普通病人的医保数额有限，只能吃国产药。老干部医保数额则要 高很多，几乎不封顶，所以我们院的干部病房都用进口药。 　　制药业的从业人员则有不同的看法，他们普遍认为国产药质量还可以，尤其 是这几年生产的，质量应该说都不错。但他们也承认，确实有个别国产药质量很 差，这些害群之马让医生和患者对国产药不信任，其结果就是他们这个行业集体 背黑锅。 　　当然制药行业为自己说话是可以理解的，那国产药的质量到底怎么样呢？先 来明确几个定义。我这里说的国产药特指固体片剂，不讨论注射制剂，也不讨论 生物制剂，只讨论通常老百姓说的口服药片和胶囊，它们占了药品市场的大头， 其核心成分是小分子化合物。另外中药也不讨论，基本上没有国产和进口这一说。 　　这里还要强调一下国产和进口的区别，我们所说的进口药有很多都是跨国药 企在中国的合资企业生产的，虽然严格意义上应该算是国产的，但是这类产品是 按照国外的标准生产的，打着外国药企的牌子，无论是在老百姓心目中的定位还 是在医院的定价都享受进口药的待遇，所以我把它们当做进口药来看待，我这里 所说的国产药只包括国企生产的药。 　　再补充一点，我今天只讨论正规药厂的药，不讨论那些三无药厂生产的假药， 中国有没有假药？我不敢说没有，但那种明目张胆的假药应该是非常罕见了，你 在大城市的正规药店买到的应该都是正经药，一家店如果被发现卖假药，店长立 刻得判刑，因为假药属于“民愤极大”的事件，一般都会从重从快处理，中国药 监部门在这方面还是很严格的。 　　那么，国产的药片到底有多少种呢？根据食药总局提供的统计数字，中国已 有的药品批准文号总数高达18.9万个，其中化学药品有12.2万个，95%以上为仿 制药。也就是说，目前中国药品市场上的国产药绝大部分都是仿制药，所以本文 可以换成一个几乎等价的命题：国产仿制药片的质量差在哪里？ 　　仿制药质量到底差不差呢？我们来看看政府是怎么说的。2012年2月13日， 国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与 国际先进水平存在较大差距”。这份《规划》提出，对2007年修订的《药品注册 管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其 中570种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成，这570种常 用药品涉及2400家企业，3.3万个批准文号，九成以上的文号都是2007年以前批 准的。 　　上面这段文字翻译成普通话就是：2007年以前批准的仿制药质量都不敢保证， 也许有好的也许有不好的，政府也不知道，你吃到好的就算运气好，吃到差的就 算你倒霉。咱们政府已经意识到这个问题，决定对2007年以前批准的仿制药进行 一次重新评估，但这项工作很困难，要分好几步来走，第一步预计到2015年底才 能完成，所以你现在吃到的国产药，尤其是批文在2007年以前拿到的，质量都不 敢保证。 　　如果你不相信政府的话，我再来说一个数字。2009年出版的世界卫生组织统 计年鉴显示，中国进入世卫组织采购目录的品种数量为6个，印度则是194个，远 超中国。这一巨大差距的根本原因就是中国大多数仿制药的质量达不到世卫组织 的要求。要知道，绝大部分世卫组织采购的药都用于非洲，所以坊间一直流传着 一个段子，说中国的国产药连非洲难民都不吃。 　　这个段子虽然听上去匪夷所思，但我不能不说，还真有一定的道理。 　　很多人听到这里估计会感到奇怪了，中国是制造业大国，还有个外号叫做 “山寨大国”，虽然不雅，但相当形象，因为中国人的模仿能力之强是全球公认 的，这其实不是件坏事，模仿也算一种能力。医药方面，中国药品市场巨大，仿 制药的市场规模已经接近5000亿人民币，同样是全球公认的仿制药最大的市场。 但为什么中国的仿制药竟然连我们一直很瞧不起的印度都比不上呢？要想回答这 个问题，就必须先从仿制药的历史谈起。 　　仿制药是一种极为特殊的商品，原因就在于药品有两个独一无二的属性。第 一，不同来源的同一种药质量应该是一样的，不能像汽油那样分成不同的档次， 92的95的，分别对应不同的价格，这在伦理上是说不过去的。第二，制药业是一 个高度管制的行业，药品不能随便上市销售，进入医保后也不能自由定价。早年 间大家对这两个独特的属性没有搞清楚，仿制药行业一直没有发展起来，直到美 国1984年通过了《药品价格竞争和专利期修正案》，统一了大家的思想，问题才 得到了根本的解决。所以制药行业都认为1984年是全世界仿制药元年。 　　总的来看，这个修正案解决了药品市场的一个特有的矛盾，就是鼓励创新和 保障公众利益之间的矛盾。一方面，如果不给创新者一定的市场独占和垄断，没 有高额的利润回馈，就没人去创新了，那我们就没有新药可吃了，这个很好理解。 另一方面，如果保护过度，药价居高不下，公众利益得不到保护，也是不行的。 这后一条是药品的一个很特殊的属性，电视机没这个问题，买不起别买，和公众 利益关系不大了。药不行，因为药在很多国家都是属于医保范畴的，药价太高的 话不但老百姓不答应，政府也不答应。 　　这个修正案细节很复杂，但其核心就是回答了“如何衡量仿制药和专利药效 果等同”这个核心问题。前面说了，药品是不能分等级的，仿制药必须能够证明 自己和专利药一样安全有效才会被允许上市。专利药经过了I-III期严格的临床 试验的考验，其安全性和有效性是没问题的。但仿制药如果也要重新做临床试验 的话，那就太浪费了，而且也没有必要。于是美国FDA在咨询了各路专家的意见 后，认为“生物等效性试验”可以作为衡量的指标，这就为仿制药生产厂家节省 了一大笔费用。 　　什么是“生物等效性”呢？解释起来其实很简单。专利药当中起作用的是小 分子化合物，那么如果仿制药和专利药的这个小分子化合物在分子式和晶体结构 等方面完全一样，它在血液中的动态行为也非常相似，那么我们就可以认为两者 是生物等效的，不用再看疗效了。修正案规定，仿制药只有通过了生物等效性试 验的考验，才能作为专利药的替代品而被允许上市销售。反过来说，一种仿制药 一旦通过了生物等效性试验的考验，我们就有理由相信它和专利药在疗效上是完 全等价的，可以相互替代。但是我采访过的一位中国药品审评中心的资深人士对 我说，中国的药品监管机构和医生群体都没有弄清楚仿制药的概念，不明白仿制 药和专利药到底是一种什么样的关系，还以为两者的治疗标准有差别，其结果可 想而知。 　　反观国外，那个修正案催生了一个被称为“专利悬崖”的现象。拿美国为例， 专利药的专利一到期，仿制药立刻就出来了，价格低得多，疗效却和专利药一样， 两者完全可以相互替代，所以美国的药剂师可以放心大胆地给病人开仿制药，除 了极特殊的情况外，药品的付费方，也就是医疗保险机构等等，也都鼓励药剂师 给病人开仿制药，节省药费。在这种情况下，专利药几乎没有活路，除非它也大 幅度降价，降到和仿制药相差无几的程度，但这往往意味着亏本，起码利润很低， 所以很多时候专利药的专利一到期，药厂甚至会立即停产，有时候整个部门都被 撤销了，相关人员转去开发新药了。所以说这个修正案属于一箭双雕，一方面鼓 励了创新，另一方面又降低了药价，保障了公众利益，在两者之间找到了一个很 好的平衡点。 　　但是，这个专利悬崖却一直没有在中国出现，进口新药在专利过期很久之后 仍然可以在中国市场上按原价格销售。不但如此，进口药还在药品招标时可以享 受单独定价的所谓“超国民待遇”，导致国内进口药的价格是国产仿制药的好几 倍。请注意，此时的进口药不能再叫专利药了，于是中国医药界为那些过了专利 保护期的专利药起了个新名字，叫做“原研药”，以和国产仿制药区分开来。这 是中国特有的词儿，国外是没有这个说法的，他们只有专利药和仿制药 （Generic Drug）这两个名词，两者的差别是专利的不同，但质量是一样的。 　　前面一直在说国产仿制药在理论层面出现的问题，下面我再从技术层面说说 仿制药的毛病究竟出在哪里。前面讲了，生物等效性是判断仿制药质量的黄金标 准，从技术上讲这个“生物等效性”涉及到两个部分，第一是那个起作用的小分 子必须要一样，第二是小分子在血液中的行为要近似。下面我们分别来看看这两 个方面。 　　我们所说的小分子指的是被申请了专利的化学分子，专业名称叫做“活性药 物成分”，制药行业则更喜欢称之为“原料药”。在普通老百姓心目中这一定是 仿制药制造过程中最重要的一步，某种角度来看这当然是没错的，这是仿制药的 核心，做不出小分子还做什么仿制药呢？或者做出来的小分子是错误的，那就成 假药了，不在我的讨论范围之内。早年的中国仿制药确实就是从这个小分子开始 的，因为改革开放前国内很难买到进口药，但文献还是能查得到的，于是中国制 药厂的技术人员们便从文献上印着的化学分子式着手，试着将其合成出来，中国 的仿制药时代就是这么开始的。合成原料药当然不是一件容易的事情，但是中国 有很多优秀的化学家，大家集体攻关，很快摸到了窍门，现在可以说基本上掌握 了这门手艺。 　　另外，懂化学的都知道，这种化学小分子从无到有的合成肯定需要很多步骤， 每一步化学反应之后都要把产物提取出来，再进行下一步化学反应，这么依次做 下去。如果哪一步提纯的不够好，或者反应进行得不完全，就会遗留下一些副产 品，这就是一般人所说的“杂质”的主要来源。这当然是一个很大的问题，而且 中国仿制药厂在这一点上确实曾经做的不够好，但由于国家有关部门对这个问题 的高度重视，杂质问题在过去的几年当中基本上被解决了。 　　事实上，中国企业生产的原料药一直是出口的，不过你千万别以为这就代表 着中国仿制药走出国门了，这几乎可以说是两回事。原料药属于化工产品，不属 于医药产品，其价值在药品当中所占的比例是很低的。中国生产的原料药被以极 低的价格卖给了欧美和印度以色列的仿制药厂，人家以此为原料，生产出来的药 品再以极高的价格卖给全世界，这就是世界仿制药市场的现状。中国只能算是一 个原料药的生产大国，不是仿制药的生产大国，印度在这方面要比中国强很多， 中国实际上已经变成了印度制药企业的原料供应商，在这个仿制药生态圈里处于 最底层。 　　这里面还有一个猫腻，那就是原料药的生产过程污染问题很难解决，消除污 染的成本很高，所以国外药企都不愿做，让给我们做，这就相当于把环境污染留 在了国内，把利润让给了国外。 　　刚才说的是仿制药生产过程的第一步，也就是原料药的生产。原料药只是药 片中的有效成分，它还不能算是药，不是商品，商品药需要被包装，被运输，所 以要能承受一定的环境变化，要抗压，要稳定，等等等等，所以原料药必须和辅 料相结合，变成固体制剂，也就是我们常说的药片，才能上市销售。 　　反过来说，当我们从药店里买回一片药，吞进肚里后，它首先必须在消化道 内崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃肠道吸收，进入血液。这个过程如果 太慢，有效成分还没完全溶出，药片就被排出去了，药效根本发挥不出来。但如 果这个过程太快的话，对于某些药品来说，也有可能导致有效成分的吸收速度太 快，一方面有可能带来一定的副作用，另一方面也有可能使得药效不够持久。 　　这，就是我们前面所说的生物等效性试验的关键所在。生物等效性试验通常 是用健康中青年男性来做的，一般是找20个左右这样的志愿者，遵医嘱服药，然 后定期抽血，测出药的有效成分在血液中的浓度，画出一条药时曲线，药品浓度 和时间的曲线，横轴是时间，纵轴是浓度。同一个志愿者先后吃专利药和仿制药， 分别画出药时曲线，如果两者相差在20%以内的话，我们就认为两种药是生物等 效的。当然这个20%就是告诉大家一个概念，里面的技术细节很多，我就不仔细 说了。 　　生物等效性试验需要用到真人，所以是很贵的。有人又提出一个变通的办法， 叫做体外溶出试验。简单说，这就是在37°C的容器中加介质搅拌，模仿人体消 化道内的环境，然后测量一片药在介质中的溶出曲线，和原研药作对比。从理论 上讲这个方法可以模拟消化能力差别很大的患者的体内环境，但国际上还是认为 生物等效性试验是最高标准。不过体外溶出试验有一个优势，它非常容易做，成 本很低，可以在研究制造工艺的时候随时用来进行校正。 　　说到这儿有人可能要问了，一片药吃到肚子里，吸收速度真的会差别那么大 吗？答案是真的，原因就在于生产工艺里面的猫腻是很多的。专利药在申报专利 的时候肯定会把有效成分的分子式公开出来，但生产工艺则是保密的。仿制药厂 要做的事情就是从专利药倒推回去，也就是所谓的逆向工程，一步步还原人家的 生产工艺，最后生产出和人家生物等效的仿制药。当然工艺不一定和人家一模一 样，但最后的结果一定要过硬。制造工艺才是制药工业真正的难点所在，技术含 量也都体现在这里。而这个可不像合成原料药那样，只需要一个优秀的化学家在 实验室里鼓捣鼓捣就能行的，而是一个系统工程，说一句特俗的话，需要深厚的 工业底蕴，不是一下子能提高的，中国缺的就是这份底蕴，这就是为什么中国能 仿其他东西，却仿不了药的主要原因。 　　这种情况其他行业也有，比如汽车，国产的质量就是不行。问题在于药品有 特殊性，国产汽车可以低价销售，药品行吗？起码在理论上是不行的。 　　我采访过的一位工程师用了一个形象的比喻解释过这件事，他说制药好比蒸 馒头，你可以用和人家一样的面粉，一样的酵母，一样的不锈钢蒸锅，但因为工 艺不到位，最后很可能蒸出一锅死面疙瘩。以前中国药监局在评价仿制药质量的 时候只看最终成分，一看是面粉，就通过了，可实际上两者相差很远。 　　我们回顾一下历史就可以知道，中国的仿制药工业的毛病就出在郑筱萸身上。 中国在2001年加入WTO，不能再偷人家专利药了，只能做仿制药。在郑筱萸的主 持下，前药监局于2002年出台了中国第一部《药品注册管理办法》，从此中国仿 制药行业进入了一个疯狂的时期，大家都在拼命申报项目，尽可能多拿批文，这 股风潮一直持续到2006年中期达到了顶峰，短短4年的时间里前药监局批了太多 的许可证，隐患就此埋下。后来的事情大家都知道，郑筱萸东窗事发，很快就被 枪毙了。 　　现在看来这部《药品注册管理办法》漏洞百出。这个法虽然也要求口服固体 制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定。比如，国外 要求仿制药必须和专利药做对比，但中国可以拿已经批准的仿制药作为参比制剂。 前面说了，专利药和仿制药的药时曲线只要差别在80%以内就可视为生物等效， 但如果下一个仿制药和前一个仿制药做对比，两个80%一乘，那么就有可能差得 更多了，如此一步一步比下来，到第5第10个仿制药很可能和专利药相差十万八 千里了。 　　更关键的地方是，这个《药品注册管理办法》在仿制药申报与审批环节中留 下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，厂家很容易蒙混过关， 这就导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。 据统计，中国现有的18.9万余张药品上市许可证中的95%是在2007年以前发放的， 分布在将近5000家药厂手里。如今全中国几乎任何一家药厂手里都有十几张甚至 几十张许可证，同一种药品有几十家甚至上百家企业在生产，这些企业为了生存， 在招标的时候进行恶性竞争，实在做不下去了就换一张许可证接着来。 　　这个现象是中国独有的，任何一个国家都没有像中国这么多药厂，差了一个 数量级，这就是中国仿制药质量为什么差的根本原因。也许有人会说，竞争不是 件好事吗？这么多药厂相互竞争，消费者肯定得利呀。这个看法在其他行业也许 正确，在药品这个行业就不灵了。原因就在于药不是一个自由竞争的行业，中国 采用的是国家招标，医保买单的政策，招标的结果就是拼命压低药价，中国的药 厂在这种环境下居然也能生存，因为中国有地方保护主义，各地在招标的时候有 一定的比例是可以机动灵活的，这部分份额基本上都给了本地的药厂。再加上国 家标准又定的不严格，最后的结果就是大家都牺牲质量拼价格，毒胶囊就是这么 来的，因为能便宜几分钱，而这很可能就是药厂唯一的利润点。 　　很多人看到毒胶囊这几个字都很激动，以为这就是国产药质量差的主因了， 其实这点毒性说实话影响真的不大，大家都漏掉了更关键的因素，那就是生物等 效性和进口专利药相差甚远。换句话说，你吃的这片药很可能根本就不溶解，或 者溶解度很低，从消化道里走个过场然后就直接拉出去了。这才是国产药质量差 的主要原因。这时候不少消费者还在要求降低药价，他们没有意识到这是以牺牲 质量为代价的，国产药的价格说实在的并不高，老百姓之所以觉得高，是中国的 以药养医政策导致的，怪不到制药企业头上。 　　中国政府知道这事吗？当然知道，我前面说的那个仿制药一致性评价就是政 府对于这件事的一次纠错，可以说是一次历史的补课吧。但是我听说这次重新评 价工作进行的很不顺利，因为大家心里都明白，要想动真格的，就必须砍掉一批 不合格的药企。但是现在制药厂都是各地的利税大户，属于国企，雇佣了很多工 人，你敢砍吗？一个业内人士跟我说过一个特好玩的比喻，说现在的政策是宁可 让大家吃完晚饭上网骂娘，也不愿让他们吃完早饭上街骂娘。要是砍掉一大批地 方制药厂，工人失了业，吃完早饭上街骂娘，谁负责？ 　　说了半天又回到老问题上去了，就是中国的政府、企业和消费者三方的关系 没有理顺。上世纪80年代初的台湾曾经遇到过这个问题，但当时的台湾省药监局 领导人黄文鸿顶住了来自地方势力的巨大压力，在短短几年时间内把台湾的制药 厂从550家迅速砍到163家，大幅度提高了台湾仿制药的质量。 　　当然了，中国大陆的情况远比当年的台湾复杂，改革的阻力肯定要多得多。 但药是一个关系到广大民众身体健康的特殊商品，占用国家财政支出的份额也极 高，未来的市场潜力巨大。我们能否从这个关键行业开始，大胆改革，为其他行 业的改革树立一个标杆？再说一句特俗的话：让我们拭目以待吧。 (XYS20150819) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys8.dxiong.com)(xys.ebookdiy.com)◇◇